在多肽合成中活泼的侧链基团要加以永久性的保护，使其在a-氨基的脱保护反应和氨基酸缩合反应中保持稳定。它们的这种永久性保护与a-氨基的暂时性保护配套形成正交保护，待所有缩合反应完成后再将保护基团在一定的条件下脱除。Fmoc-氨基酸的侧链保护基应在碱性条件下稳定，在酸性条件下(TFA)脱除。以下是各个不同的氨基酸侧链常用的保护基团。

    1.天冬氨酸(Asp）和谷氨酸（Glu）

    Asp 和Glu侧链羧基常用tBu保护。可用TFA，TMSBr等脱除。但是用tBu保护仍有侧链环化形成酞亚胺的副反应发生。近年来发展了一些新的保护基如环烷醇酯、金刚烷醇酯等可减轻这一副反应，这些保护基可用三氟甲磺酸三甲硅烷酯(TMSOTf）除去。

    2.丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）

    丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）的羟基和酪氨酸（Tyr）酚羟基通常用叔丁基(tBu)保护。

    3.天冬酰胺（Asn）和谷氨酞胺（Gln）

    Asn和Gln的a-羧基活化时可能会发生分子内脱氢反应生成氰基化合物。碱性时Gln的侧链可以环化生成酰胺，为避免这些问题，可以用9-咕吨基，2,4,6-三甲氧卞基，4,4'-二甲氧二苯甲基或三苯甲基(Trt)等保护，这四种基团均可用TFA脱除。

    4.组氨酸（His）
    His是最容易发生消旋化的氨基酸，Boc基团是一个较理想的保护基，降低了咪唑环的碱性，抑制了消旋。

    5.半胱氨酸（Cys）
    Cys的-SH具有强亲核性，易被酰化成硫醚，也易被氧化为二硫键，常用保护基有二类：一类用TFA可脱除，如对甲苄基、对甲氧苄基和二苯甲基等；第二类可用(CF3CO)3T1 / TFA脱除，对TFA稳定。如tBu,  Bom和乙酰胺甲基等，第三类对弱酸稳定，如苄基和叔丁硫基(StBu)等，Cys(StBu)可用琉基试剂和磷试剂还原，Cys（BZl）可用Na/NH3脱保护。

    6.精氨酸（Arg）
    Arg的胍基具有强亲核性和碱性，必须加以保护。理想的情况是三个氮都加以保护，实际上保护1或2个胍基氮原子。保护基分四类:硝基、烷氧羰基、磺酰基和三苯甲基。

    7.赖氨酸（Lys）
    Lys ε -NH3必须加以保护。但与a-NH3的保护方式不同，该保护基要到肽链合成后除去。ε -NH3的保护无消旋问题，可以采用酰基保护基，其它常用的保护基有苄氧碳基和Boc。